專家警告說，亨廷頓的突破可能并不像看起來那樣成功

想象一下，在你 20 多歲或 30 多歲的時(shí)候，你知道你攜帶著一種基因，會(huì)導(dǎo)致你的身心慢慢瓦解。

亨廷頓舞蹈癥是遺傳的、無情的、致命的，而且無法治愈。家庭生活在代代相傳的衰落中。

現(xiàn)在，一種新的治療方法正在出現(xiàn)廣泛報(bào)道作為突破。

相關(guān)：突破性基因療法將亨廷頓舞蹈癥減緩 75%

上周，基因治療公司 uniQure 宣布，一次性腦部輸注似乎可以減緩疾病的發(fā)病速度。一項(xiàng)小型臨床研究.

如果得到證實(shí)，這不僅將成為亨廷頓舞蹈癥的一個(gè)里程碑，而且可能是基因療法首次在任何成人發(fā)病的神經(jīng)退行性疾病中顯示出希望。

但在新聞稿中宣布的結(jié)果是早期的、未經(jīng)審查的，并且基于外部比較。因此，雖然這些發(fā)現(xiàn)為幾十年失敗后的家庭帶來了希望，但我們需要保持謹(jǐn)慎。

什么是亨廷頓舞蹈癥？

亨廷頓舞蹈癥是一種罕見但具有毀滅性的疾病，影響在西方國(guó)家，每 100,000 人中約有 5 到 10 人。這意味著澳大利亞數(shù)千人，全球數(shù)十萬人.

癥狀通常從中年開始。它們包括不自主運(yùn)動(dòng)，抑郁癥、易怒以及思維和記憶力逐漸下降。人們失去了工作、理財(cái)、獨(dú)立生活以及最終照顧自己的能力。大多數(shù)在發(fā)病后 10 到 20 年死亡。

這種疾病是由亨廷頓基因中某些 DNA 重復(fù)序列 （CAG） 的擴(kuò)展引起的。重復(fù)次數(shù)對(duì)癥狀開始的時(shí)間有很大影響，擴(kuò)展時(shí)間更長(zhǎng)通常鏈接到更早發(fā)病。

尋找治療方法

導(dǎo)致亨廷頓舞蹈癥的基因被確定1993 年，距今已有 32 年。不久之后，小鼠研究表明，即使在癥狀開始出現(xiàn)后，關(guān)閉突變亨廷頓蛋白也可以扭轉(zhuǎn)跡象并改善行為.

這表明降低有毒蛋白質(zhì)可能會(huì)減緩甚至部分逆轉(zhuǎn)疾病。然而，三十年來，每一次為人們開發(fā)療法的嘗試都未能顯示出令人信服的臨床益處。降低亨廷頓蛋白藥物和其他方法的試驗(yàn)并沒有減緩進(jìn)展。

什么是新療法？

這種名為 AMT-130 的一次性基因療法涉及由以下指導(dǎo)的腦部手術(shù)核磁共振成像.外科醫(yī)生注入工程病毒直接進(jìn)入尾狀核和殼核腦區(qū)域，這些區(qū)域在亨廷頓舞蹈癥中受到嚴(yán)重影響。

該病毒攜帶一種短的遺傳“microRNA”，旨在減少受影響者的產(chǎn)生亨廷頓蛋白.

通過將其直接輸送到大腦中，該治療繞過了血腦屏障。這種天然壁通常會(huì)阻止藥物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。這一障礙有助于解釋為什么這么多腦靶向藥物失敗了。

他們發(fā)現(xiàn)了什么？

約29名患者接受治療，每組12名（1名低劑量，1名高劑量）隨訪3年。根據(jù) uniQure 的數(shù)據(jù)，那些接受較高劑量的人的下降速度比預(yù)期慢得多。

該研究比較了參與者的運(yùn)動(dòng)、思維和日常功能下降的程度，與來自全球亨廷頓舞蹈癥登記處的匹配外部組（這意味著他們不參與研究）相比。該公司聲稱，那些接受較高劑量的人的下降速度減緩了 75%。

在以獨(dú)立性為重點(diǎn)的功能尺度上，公司報(bào)告高劑量組的下降速度減緩了 60%。

其他運(yùn)動(dòng)和思維測(cè)試也有利于治療。研究參與者脊髓液中的神經(jīng)細(xì)胞損傷低于未經(jīng)治療的患者的預(yù)期。

我們?yōu)槭裁匆?jǐn)慎？

這些發(fā)現(xiàn)是該公司報(bào)告的結(jié)果的早期快照，尚未經(jīng)過同行評(píng)審。該研究將接受治療的患者與外部匹配的對(duì)照組進(jìn)行了比較，而不是隨機(jī)分配到以下人群安慰劑同時(shí)。這種設(shè)計(jì)可以引入偏見.這個(gè)數(shù)字也很小——三年時(shí)只有 12 名患者——所以我們無法得出可靠的結(jié)論。

該公司報(bào)告稱，該療法總體耐受性良好，自 2022 年底以來沒有出現(xiàn)與該藥物相關(guān)的新嚴(yán)重不良事件。大多數(shù)問題與神經(jīng)外科輸液本身有關(guān)，并得到解決。但在已經(jīng)引起如此嚴(yán)重癥狀的疾病中，通常很難知道什么算作副作用。

uniQure 公司表示，計(jì)劃在 2026 年尋求監(jiān)管部門的批準(zhǔn)該數(shù)據(jù)集的基礎(chǔ).

監(jiān)管機(jī)構(gòu)將面臨艱難的決定：是根據(jù)沒有有效選擇的社區(qū)的需求，在所有問題和不確定性得到解決之前盡早允許訪問，并在人們接受治療時(shí)等待進(jìn)一步的數(shù)據(jù)，還是堅(jiān)持在批準(zhǔn)之前進(jìn)行更大規(guī)模的試驗(yàn)以確認(rèn)結(jié)果。

這是什么意思？

如果得到支持，這些結(jié)果代表了基因靶向療法可以減緩亨廷頓舞蹈癥的第一個(gè)令人信服的跡象。它們也可能是基因療法對(duì)任何成人發(fā)病的神經(jīng)退行性疾病有益的第一個(gè)證據(jù)。這將是幾十年失敗之后的一個(gè)里程碑。

但這些結(jié)果并不能證明成功。只有更大規(guī)模、更長(zhǎng)時(shí)間和完全同行評(píng)審的研究才能表明這種治療是否真正改變了生活。即使獲得批準(zhǔn)，復(fù)雜的神經(jīng)外科基因療法也可能并非所有患者都能輕松獲得。

該公司表示，該藥物的價(jià)格將類似于其他基因療法——可以成本超過每位患者 300 萬澳元——并且將增加腦部手術(shù)費(fèi)用。

外賣

對(duì)于攜帶這種基因的家庭來說，希望是深遠(yuǎn)的。但謹(jǐn)慎也同樣重要。

我們可能正在見證減緩成人遺傳性神經(jīng)退行性疾病的第一步，或者只是一個(gè)可能站不住腳的早期信號(hào)。

最終，只有時(shí)間和嚴(yán)格的科學(xué)才能證明這種治療是否能帶來如此迫切需要的益處。

布萊斯·維塞爾，臨床醫(yī)學(xué)學(xué)院聯(lián)合教授，新南威爾士大學(xué)悉尼分校

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